近日，国家药监局药审中心发布《基于“三结合”注册审评证据体系下的沟通交流技术指导原则(征求意见稿)》(以下简称“意见稿”)。该意见稿就在中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药注册审评证据体系下(以下简称“三结合”审评证据体系)研发的中药新药，提出不同注册分类临床方面沟通交流的关键节点、会议资料要求以及关注点，包括业界关注的人用经验数据，为在“三结合”审评证据体系下研发的中药复方制剂提出临床专业沟通交流申请提供了依据。

特邀嘉宾

资深医药行业专家 刘明睿

本报特约观察家、资深医药行业专家 史立臣

资深医药行业专家 李长城

研审联动、提前介入

健全中药研审监管体系

医药观察家：据了解，2019年10月印发的《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》就提出了“构建中医药理论、人用经验、临床试验相结合的中药注册审评证据体系”的要求。目前，“三结合”审评证据体系的构建进行到哪个阶段？取得哪些成果？“三结合”审评证据体系有怎样的优越性？

史立臣：虽然“三结合”早在2019年就由《中共中央 国务院关于促进中医药传承创新发展的意见》（以下简称《意见》）提出，但这两年并没有实质性的进展。《意见》提出了科学、合理和创新型的中药研审的指导方法和方向，但还需要国家药监局对“三结合”细化政策细节，这样才能逐步进入实施的环节。目前意见稿的出台，正是在走正常的流程。

中药研发历来存在很大的研发指导和评审问题，怎样研发？研发哪些产品？如何评审？评审标准是什么？等等，存在诸多的不确定性，而且中成药尤其是复方制剂，并没有通行的质量标准，这直接导致中药虽研发多年但由于缺乏政策引导一直处于极度积弱状态。而随着医保支付对具有临床价值产品的需求越来越明确，诸多中药的不良反应不明确、治疗机理不明确的现状，导致中药尤其是复方中成药很难大量进入实际的临床应用。“三结合”审评证据体系基本解决了上述的诸多问题，这个政策对引导中药研发方向、确认评审标准、推动中药研发有着非常积极的作用。

刘明睿：目前，“三结合”审评证据体系的构建还在研究制定相关技术指导原则。2020年1月1日-2021年9月14日，国家药监局批准了天津东方华康医药科技的益气通窍丸、石家庄以岭药业的益肾养心安神片、连花清咳片及北京五和博澳药业的桑枝总生物碱片等多款中药新药上市。值得关注的是，益气通窍丸、益肾养心安神片均为在临床治疗过程中的人用经验方基础上研制的中药新药复方制剂。此外，无论是桑植总生物碱应用于糖尿病，还是益肾养心安神片用于治疗失眠症，从这些新药可以看出，其都是通过严谨的随机、对照、双盲、多中心临床研究取得的现代循证证据，获得了药品监管部门的认可。

意见稿明确了“三结合”审评证据体系下研发的中药新药不同注册分类临床方面沟通交流的关键节点、会议资料要求以及关注点，特别是突出人用经验的关键地位，符合中医药发展的实际情况，为在“三结合”审评证据体系下研发的中药复方制剂提出临床专业沟通交流申请提供了依据。

李长城：根据“十四五”国家药品安全及促进高质量发展规划，中医药理论、人用经验和临床试验相结合的审评证据体系初步建立，并要求逐步探索建立符合中药特点的安全性评价方法和标准体系及中药现代监管体系更加健全。

目前“三结合”审评体系优化了中药审评管理流程，完善了中药注册分类管理。并且利用数据科学等现代技术手段，初步建立了中医药理论、人用经验、临床试验“三结合”的中药注册审评证据体系，积极探索建立中药真实世界研究证据体系，优化了古代经典名方中药复方制剂注册审批，完善中药新药全过程质量控制的技术研究指导原则体系。这些评价标准正在成为新时期中医药迈向高质量发展的重要创新路径。

医药观察家：意见稿强化研审联动、提前介入的理念，明确了1.1类中药复方制剂、3.1类按古代经典名方目录管理的中药复方制剂以及3.2类其他来源于古代经典名方的中药复方制剂等的沟通交流关注点。“研审联动、提前介入”何意义？意见稿将对构建“三结合”审评证据体系有怎样的推动作用？

史立臣：中药研发的最大问题是研发方向的确定及研发关键节点的确认，由于缺乏现代的新中药研发评审标准，药企在研发过程中会遇到诸多的不确定性，这就要求评审机构和研发药企共同面对、共同解决，这既是一个引导研发的过程，也是一个逐步发展和完善中药研发评审标准的过程。

经过这个过程，研发出来的中药复方制剂将会解决临床的安全性和有效性问题，以及诸多的关联用药问题，让更多的中药复方制剂成为具有临床价值的产品，从而提升中药的整体竞争力。

李长城：强化研审联动、提前介入的理念，对于明确古代经典名方中药复方制剂研制有关技术要求，促进古代经典名方中药复方制剂研发，推进古代经典名方向新药转化具有较强的现实意义。建立沟通协调机制，组织研究、制定古代经典名方关键信息考证意见；建立与古代经典名方中药复方制剂特点相适应的审评模式，成立古代经典名方中药复方制剂专家审评委员会，实施简化审批，正是中医药发展的政策保障。

中医药被人们接受、走出国门，最终被世界所认可，都需要按照现代循证医学原则与临床数据来证明疗效与安全。“三结合”审评体系也是与世界医药学接轨的重要依据。

完善优化审评审批机制，提升服务水平和监管效能，“三结合”审评体系提高审评过程透明度，强化研审联动、提前介入的服务理念，并提供实操层面的指导，提高了中药新药的研发成功率，实现我国中医药产业高质量发展。

刘明睿：中医药是中华民族原创的医学科学，注册审批中加入“研审联动、提前介入”的理念，为中药企业提供实操指导，体现了我们对传统中医药的重视，这对提高中药新药的研发成功率有很大的帮助。

据了解，意见稿将会加快构建“三结合”审评证据体系、进一步细化“三结合”，构建“三结合”注册审评证据体系等政策，从支付、价格、审评审批等多维度对中药行业形成政策支撑。如果后续政策能逐步落地，对中药行业的发展将带来很大的促进作用。

突出人用经验

增加中药产品临床效果

医药观察家：其中，在1.1类中药复方制剂的中医药理论方面，意见稿建议重点就理法方药一致性、与传统认识存在的差异及其合理性作出说明。请您谈谈，此举的重要性和必要性。

史立臣：中国传统的中医药理论与现代临床的实际需求存在很大的争议，中医理论不能谈有效性，因为很多中药的治疗机理并不明确，只是依靠几千年的经验，而现代医学尤其是临床使用中安全性和有效性是最基本的药物标准。意见稿是整合两个方面的因素，形成趋同，这对中医药的发展意义巨大。

刘明睿：中医讲究的是辩证，守法守方都是以辨证为前提。如果像西医那样讲究循证医学搞中药的审批，那传统的中药提取就很难成功获批，过去多年新获批上市的中药新药之少，也说明了这一点。国医大师徐景藩曾强调，选方择药要慎之又慎，使方药与病证相对应，保持理法方药的一致性，不能随意加入与病证无关的药物。只有这样，才能取得预期的临床疗效，否则可能画蛇添足，适得其反。因此，意见稿所提此举是非常重要和必要的。

李长城：中药复方制剂是我国几千年历史传承下来的瑰宝，对人类繁衍与生命延续具有重要意义。但由于受文化与地域的影响，中医药文化的传承与传播受到很大限制。理法方药一致性、与传统认识存在的差异及其合理性在国内与国际上都饱受争议，标准化、现代化、国际化势在必行。

医药观察家：对于3.1 按古代经典名方目录管理的中药复方制剂，意见稿建议重点关注确定用法用量（用药方法、剂量、用药频次等）的具体依据，拟定说明书项目与已上市同品种说明书（如有）或已发布《古代经典名方关键信息表》不一致的具体考虑，安全性信息的起草是否具有中医药理论、既往临床实践或文献报道、非临床安全性评价等方面依据。此举有何意义？

史立臣：前面说了意见稿是整合两个方面的因素，形成趋同，对于安全性信息，既往的中医药理论并不非常明确，比如含有朱砂的中成药，禁忌仅有“方中朱砂含硫化汞，不宜多服、久服，以防汞中毒；阴虚或脾弱者不宜服。”内容非常笼统，这对患者用药安全存在很大的隐患。因此一方面需要确定这类中成药是放弃使用还是限制使用，另一方面就要通过古今统一的方式来确定如何正确使用这类中成药。

李长城：这一指导方案既遵照古代经典名方的历史传承，又符合现代医学临床的循证要求的需要。用现代的医学要求、中医药理论验证古代经典名方，这才是中医药迫在眉睫的任务。理论化、数据化、数字化让中医药由理论、经验主义走向可以量化的数字化发展，是中医药延续发展并走出国门的必然选择。

刘明睿：2020年，国家中医药管理局和国家药品监督管理局联合发布了《古代经典名方目录》，按此目录中名方研制的中药复方制剂，均可简化注册审批，意见稿所关注内容正是与之对应。《按古代经典名方目录管理的中药复方制剂药学研究技术指导原则（试行）》中，古代经典名方的处方组成、药材基原、药用部位、炮制规格、折算剂量、用法用量、功能主治等内容作为中药3.1类研发的依据，应与国家发布的古代经典名方关键信息一致、应重视基准样品研究等都一一进行过明确，中药企业的研发也应该遵循这一原则。

医药观察家：值得关注的是，意见稿突出了人用经验在“三结合”审评证据体系中的关键地位，将有关人用经验的沟通交流，总结为人用经验研究方案的沟通、人用经验数据的沟通，并分别提出会议资料要求和关注点。同时，鼓励在早期研发阶段，有预先设计地开展获取人用经验的临床研究。为何要突出人用经验的关键地位？

刘明睿：中医识病主要是通过四诊所得来判断，也是一个医生临床经验的体现。如《景岳全书·十问》记载：“一问寒热二问汗，三问头身四问便，五问饮食六问胸，七聋八渴俱当辩，九因脉色察阴阳，十从气味章神见。见定虽然事不难，也须明哲毋招怨。上十问者，乃延医之要领，临证之首务也。明此十问，则六变具存，而万病形情俱在吾目中矣。医之为难，难在不识病本而施误治耳”。可见临床的经验何等重要，意见稿突出人用经验的关键地位，是符合中医发展的。

而鼓励在早期研发阶段，有预先设计地开展获取人用经验的临床研究。这一点强化研审联动、提前介入的服务理念。人用经验有关键体现其作用特点和优势的临床疗效评价标准，用现代语诠释中医药，正在成为新时期中医药迈向高质量发展的重要创新路径。

李长城：人用经验需要大量的临床证据，体现了“人民至上、生命至上”的理念。人用经验不是简单的堆砌病案资料，而是需要通过严谨的论证总结为“人用证据”。因此获取人用经验的过程是逐步探索明确中药复方制剂有效性、安全性特点以及临床价值的过程，有预先设计地开展获取人用经验的临床研究，说明了中医药研究可以贯穿药物研发的始终。

史立臣：中成药有几千年的临床使用经验，这些经验并没有详实的文献，都是通过中医生传承而来，所以，中药研发必须重视人用经验这个核心，通过现代评审体系建设把人用经验转化为真正具有临床价值的相对标准化的正确中药使用方法，是一大进步，同时也能让诸多有真正临床价值的人用经验运用到临床上去，增加中药产品的临床效果。

深化审评审批改革

促进行业高效良性发展

医药观察家：受利好政策的影响，1月6日中药板块再度大涨3.77%，上海凯宝涨10.92%，佐力药业、健明集团、新光药业等涨幅超前，红日药业、康惠制药、心田药业、仁和药业、千金药业等涨停。在您看来，意见稿对相关企业的发展有何影响？中医药企业该如何抓住政策机遇？

史立臣：有明确的政策引导中药研发，中药行业将会进入一个新的发展时期，中医药具有治未病、辨证施治、多靶点干预治疗的独特优势，而且在持续的疫情防控和治疗层面发挥了巨大的作用。意见稿将极大地促进中药研发的发展，而中药研发的发展对中药企业也是一个优胜劣汰的过程，注重研发的中药企业会获得较大的发展机遇，不注重研发的中药企业可能逐步失去生存的机会。所以，中药企业要抓紧时间规划自己的产品战略和研发战略，争取尽快构建自身的长期竞争优势。

刘明睿：我们关注到，2021年就有4个关于中药的利好政策出台，其中2021年2月国务院发布的《关于加快中医药特色发展的若干政策》，明确提出发挥中医药特色和比较优势，推动中医药和西药相互补充，协调发展。此次2022年一开年发布的意见稿进一步强调了中药的地位，推动发展中成药的注册审批是发展中医药的关键一环。

但是，我们也要留意到，一方面，中成药面临降价的风险，如近期湖北省医保局牵头的76种中成药品种的带量采购，中药注射剂价格降幅普遍超过了50%，国家医保局也表示，对中成药和配方颗粒的集中采购，还将继续进行；另一方面，中成药的原材料又面临着连续涨价的问题。

在此次“三结合”注册审评的政策利好下，哪些企业能抓住政策红利机遇，重视现代化中药创新，提高研发实力，乘势加快中药新药上市，加速产业链延伸和稳固品牌优势，值得期待。

李长城：意见稿给中医药的研发指明了方向，中医药企业坚持以临床价值为导向，在研发与生产中构建中医药理论、人用经验和中药临床定位相适应的中药研发生产体系，中医药企业的未来不是梦。

医药观察家：在相关政策鼓励下，中药审评审批制度改革已初显成效。2021年，国家药监局共批准了12个中药新药上市，成为近5年来获批中药新药最多的一年。未来，随着意见稿的落地，以及审评审批改革的深化，中药创新药获批数量是否会大量增长？

史立臣：虽然2021年国家药监局共批准了12个中药新药上市，但对比中药新药和西药通过评审的数量，可见国家药监局在中药新药上市方面还呈现较为谨慎的态度，主要是方向性不清晰和评审过程存在诸多不确定性。“三结合”审评证据体系是把中药研发和评审结合，希望在中药研发过程中介入，引导中药新药研发始终按照相对正确的方向进行。同时，也加快了中药研发速度和审批速度，这肯定会加快中药创新药的上市速度，获批数量也会相对快速增加。

李长城：过去中医药理论与文化的传承更多的是口口相传，传承以家族模式为主要渠道，中医药的研究与发展留下的可参阅的资料是有限的，现代中医药的理论与“三结合”审评体系的要求高，特别是临床价值需要大量的临床验证。而真正投入中医药研发的企业也并不是很多，随着审评审批改革的深化，并不会迎来中药申报的爆发。

刘明睿：在新冠疫情全球流行的当下，在《中医治疗新冠肺炎的经验》、《中医药在新冠肺炎疫情防治中发挥了哪些作用》等报道中，我们都可以感受到老祖宗留给我们中医药这个瑰宝的魅力。近年来，国家层面中药相关利好政策频出，正是对中医药的一种认可和推广。相信受益于政策支持，中药创新药获批将迎来快速发展期。

医药观察家：2021年12月30日，国家医保局、中医药管理局发布《关于医保支持中医药传承创新发展的指导意见》，旨在充分发挥医疗保障制度优势，支持中医药传承创新发展。近日国家药监局药审中心又发布了意见稿。短短一周，中医药连获审批政策鼓励和医保支付双重支持，体现了国家扶持中医药发展的信心和决心，可谓是“开年红”。请您预测，2022年，中医药行业将发生怎样的变化？

李长城：随着国家中医药政策的不断推进，中医药的政策红利正在显现。过去国家鼓励发展中医药，再加上各地方政策扶持，催生了行业的野蛮生长，质量参差不齐。2022年中医药行业可能会出现一些变化：1、国家将继续加大对中药饮片的检查力度，确保并提升中药及中药饮片质量，推进道地中药材标准管理；2、中药配方颗粒生产企业增加，产能爆发；3、随着中药集采推进，中医药价格将趋于理性，部分产品有可能纳入集采谈判；4、鼓励中医药企业创新，加大知识产权保护，推进中医药现代化；5、中医药数字化推进研发、配方、临床等数据为中医药循证提供参考依据，使中医药现代化提速。

刘明睿：个人认为，精准有效的政策支持，才是中药行业发展的最大的催化因素。迈出科学注册审批这一步，对中药新药上市速度是一个有效的提升，再加上支付、价格、审评审批等多维度的中药行业的配套政策的落地和支撑，中药行业能迎来一个高速且高质的发展期。

史立臣：在诸多利好政策的引导下，中医药在2022年将是逐步进入快速发展轨迹的一年，一些重视研发投入的中药企业在研发和股市层面都会获得较为良好业绩。随着中药研审“三结合”政策的持续，未来几年大量的中药创新药将进入医保范围，中药在疾病预防、慢病康复、重大疾病辅助治疗和儿童妇科等专科治疗层面将发挥重要作用，中药企业会获得真正的发展良机。