自2014年，全球首款PARP（多聚ADP核糖聚合酶）抑制剂Olaparib在美获批用于治疗卵巢癌，“合成致死”研究开始进入大众视野，近几年合成致死领域发展迅速，尤其是PARP抑制剂赛道，已跑出多款药物，成为肿瘤靶向治疗领域的热点之一，也成功带火了整个合成致死领域的研究。
目前，除了PARP外，PRMT5、WEE1、ATR、ATM、USP1等靶点均有企业布局，尤其是针对能改善或者解决PARP抑制剂在治疗中存在的耐药问题的靶点研究备受关注，其中USP1抑制剂以单药或者与PARP抑制剂联用均有望对抗PARP抑制剂的耐药性问题逐渐展露头角。
AI与合成致死靶点的“初次碰撞”
近日，英矽智能和Exelixis共同宣布，双方已签署一项独家许可协议，Exelixis获得英矽智能ISM3091及其他靶向USP1化合物的全球开发和商业化权利。同时，英矽智能将在今年第三季度获得8000万美元预付款，并且有资格获得后续基于临床开发、商业化和销售的里程碑付款，以及未来产品净销售额的分级版税。
ISM3091是一款靶向BRCA突变肿瘤的合成致死靶点USP1的小分子抑制剂。同时也是英矽智能在人工智能生成平台Chemistry42赋能下发现的第三个临床阶段项目。
据悉，ISM3091从提名到进入临床，只花了一年多时间。2022年4月，英矽智能提名靶向合成致死靶点USP1的临床前候选化合物ISM3091，用于抗肿瘤治疗；时隔一年，2023年4月，英矽智能在AACR公布了ISM3091部分实验数据；同月，ISM3091获便获得FDA的IND批件，用于在实体瘤患者中开展I期临床试验；2023年7月，ISM3091获CDE临床试验默示许可，用于晚期实体瘤治疗。
ISM3091的新颖结构由Chemistry42辅助设计和优化而来，正是有了AI平台的加特，ISM3091的项目进展效率提高了许多。英矽智能的Chemistry42平台启动了端到端人工智能平台Pharma.AI的构建计划，多年累积了以生物、化学、文本数据库和预训练模型为基础，整合42种生成式引擎，以及500余种预测引擎，提供基于结构和配体的药物设计策略，辅助具有特定性质的分子生成。2022年11月，平台进一步纳入临床试验结果预测引擎inClinico，助力完善临床试验方案设计。
除ISM3091，英矽智能还有两个Chemistry42赋能下的项目，最引人注目的是治疗特发性肺纤维化的候选药物INS018_055，这是全球首款完全由AI设计的药物，于2022年2月和5月先后在新西兰和中国启动INS018_055的I期临床试验，这也是首个在中国进入临床阶段的由AI辅助发现和设计的候选药物，并在2023年1月获得FDA授予的孤儿药资格认定。
当下，AI制药概念逐渐兴起，传统新药的研发通常战线很长并且耗资巨大，并且投入市场后的失败率居高不下，AI的加入不仅加快了药物研发的速度，也降低了其成本，为未来的药物研发带来了新的可能性。
AI能大大缩短研发周期，ISM3091为英矽智能提供了很好的示范，这是英矽智能首款出海的AI药物，也是合成致死领域的第一个由AI设计的药物。AI与合成致死靶点的“初次碰撞”除了擦出了“licenseout”火花，应该还有许多值得期待的亮点。
ISM3091：潜在best-in-class
USP1异常表达与多种癌症的发生和进展相关，是一个重要的肿瘤靶点，广泛适用于BRCA突变的肿瘤。USP1作为另一个合成致死靶点，介导了与PARP不同但互补的DNA修复途径，在DNA损伤修复通路中发挥重要作用。
有研究表明，USP1在复制叉处表现出DNA介导的激活，保护复制叉，并促进BRCA1缺陷细胞的存活。USP1的抑制可能是治疗出现复制叉稳定性的PARP抑制剂耐药BRCA1缺陷型肿瘤的有效治疗方法。
因此，USP1抑制剂既可以单药用于对PARP抑制剂无应答或耐药的患者，还可以联合PARP抑制剂来增强疗效以及避免产生耐药性，是PARP抑制剂的“完美搭档”，具有治疗对PARP抑制剂耐药的癌症患者的潜力，这也给USP1靶点的研发打开了巨大的想象空间。
目前，全球针对USP1靶点已开发出多款在研药物，只是在研USP1抑制剂大多处于临床Ⅰ期及临床前阶段，除ISM3091，还有罗氏与KSOTherapeutics的KSQ-4279也进入了临床Ⅰ期，此外，先声药业的SP-002、诺和诺德/Debiopharm的FT-3171、新契生物的DX-003等在临床前阶段。
其中KSOTherapeutics的KSQ-4279是一种first-in-class选择性USP1小分子抑制剂，USP1是KSQ通过其技术平台CRISPRomics确定的肿瘤靶点，KSQ筛选了700多个癌细胞系，鉴定去USP1是在卵巢癌和三阴性乳腺癌中表现出选择性抗肿瘤活性的首要靶点之一。
后来，KSQ与罗氏就KSQ-4279的开发和商业化签订了全球许可和合作协议，KSQ授予罗氏KSQ-4279的全球许可，罗氏将在2024年全面负责KSQ-4279的进一步开发，当下已进入临床Ⅰ期。临床前研究数据显示KSQ-4279对PARP抑制剂奥拉帕利/AZD5305单药治疗无反应的模型中，KSQ-4279和PARP抑制剂联合用药产生了强烈的抗肿瘤疗效。
罗氏掏钱引进KSQ-4279，证明了USP1靶点还是有吸引力的。英矽智能是当前国内在USP1靶点研发进展最快的企业。
英矽智能已经向FDA和NMPA同步提交了ISM3091的Ⅰ期临床试验申请，将在美国和中国同期开展全球多中心、开放标签Ⅰ期临床试验，在晚期实体瘤患者群体中评估ISM3091的安全性、耐受性、药代动力学特征以及初步疗效，并进行剂量递增与优化试验，为后续Ⅱ期临床试验确定单药治疗的推荐剂量。
得益于出色的临床前数据，ISM3091成功licenseout。临床前数据表明该化合物具有强大抗肿瘤活性、良好耐受性和理想的药代动力学特征，且有别于同类USP1抑制剂，是一款靶向USP1的潜在同类最佳小分子抑制剂。
谁是PARP后的合成致死明日之星？
合成致死领域是近年来受到高度关注的肿瘤新药开发方向，当前最成功的合成致死靶点非PARP莫属。PARP抑制剂作为靶向DNA损伤修复(DDR)通路的药物，已被证明可以为具有BRCA1/2突变或者同源修复缺陷(HRD)的肿瘤患者带来明确的临床益处。
PARP与BRCA的完美结合，促成了PARP抑制剂的成功商业化上市，自2014年奥拉帕利问世以来，全球已上市6款PARP抑制剂，分别是奥拉帕利、鲁卡帕尼、尼拉帕利、他拉唑帕利、氟唑帕利和帕米帕利。
随着多款PARP抑制剂上市，部分癌种(如晚期卵巢癌和前列腺癌)进入全面应用PARP抑制剂的时代。然而随着临床试验随访时间的延长，数据显示，鲁卡帕利、奥拉帕利、尼拉帕利会使卵巢癌患者的死亡风险增加，因此，2022年，FDA连续撤回了这三款PARP抑制剂在卵巢癌的4个适应症。
除了增加死亡风险，PARP抑制剂也难逃“耐药性”的厄运，实际用药中，并不是所有患者都能响应PARP抑制剂，而且最初响应PARP抑制剂的患者也逐渐出现耐药。为了克服耐药性，一方面进一步对PARP抑制剂进行修饰开发以发现下一代PARP抑制剂，另一方面采取联合用药。
例如今年3月，强生旗下杨森（Janssen）则宣布向FDA递交了将PARP抑制剂尼拉帕利和醋酸阿比特龙（abirateroneacetate）以双效片剂（DAT）形式的新药申请（NDA），联合强的松（prednisone）共同用于治疗BRCA阳性的转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）患者，或者双靶点抑制剂，如进入临床II期的Stenoparib，同时抑制PARP1/2和TNKS1/2，还有很多临床前在研的靶向PARP和其它靶点如HDAC、TOPO、BRD4、PI3K、HSP90、AChE和PD-L1等的抑制剂。
虽然FDA的回撤令让以PARP为代表的合成致死赛道前景蒙上阴影，但是除了PARP内部迭代，其他的靶点如PRMT5、WEE1、ATR、ATM等的研发也有望重塑合成致死领域的辉煌。
PRMT5：目前大约有三十个PRMT5抑制剂在研，其中约一半进入临床阶段。进展最快的是Epizyme和葛兰素史克（GSK）联合开发的GSK3326595，是目前唯一一个进入II期临床的PRMT5抑制剂；此外，安进（Amgen）的AMG193、MiratiTherapeutics的MRTX1719、SKLifeScience的SKL27969、TangoTherapeutics的TNG908已完成I期临床试验。
WEE1：由于TP53突变在多种癌症中普遍存在，Wee1抑制剂拥有较大的市场前景，目前在研的Wee1药物有十余种。如进展最快的Adavosertib的AZD1775和zentalisPharmaceuticals的ZN-c3进入临床试验II期；英派药业的IMP7068等进入临床I期，此外，国内首药控股、迪诺药业等也有布局该靶点，在临床前研究阶段。
ATR：目前全球已出现多款在研ATR抑制剂，这些药物被开发作为单药疗法或联合其他药物用于治疗多种肿瘤，其中默克的Berzosertib、RepareTherapeutics的RP-3500、阿斯利康的AZD6738、拜耳的elimusertib已经进入临床II期，另外，我国药企如英派药业、智康弘义也积极布局ATR抑制剂的研发。
ATM：当前进入临床阶段的ATM抑制剂主要有4个，分别为阿斯利康公司的AZD-1390、MerckKGaA的M-4076以及XRadTherapeutics的XRD-0394以及威尚生物的WSD0628，整体处于临床I期阶段，适应症主要为实体瘤，覆盖胶质母细胞瘤、转移性脑癌、头颈部鳞状细胞癌。
总之，当前合成致死领域成功商业化的只有PARP抑制剂，竞争也异常激烈。在内卷的PARP赛道外另辟蹊径，差异化布局探索更多可能，也是药企在合成致死领域的破局之道。
当下全球合成致死靶点的研发热潮还在持续，谁能成为下一个“PARP”，拭目以待。