CDE发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导》-医药慧(原医药观察家网)——谈医论药,存慧于文

资讯

CDE发布《抗体偶联药物非临床研究技术指导》

发布时间:2023-10-23 09:26:07  阅读量:13291

作者:米朵  来源:博药

核心提示:“抗体偶联药物非临床研究技术指导”来助力。

在化疗、靶向和免疫时代之后,ADC对临床肿瘤的治疗格局已经产生了深远影响。ADC药物在最近几年得到了迅猛发展,尤其在2019年至2022年,ADC的研发迎来了高潮,从2000年首款ADC药物Mylotarg获FDA批准至今,全球已有15个ADC药物获批上市,第一三共的超级ADC药物DS-8201的问世,打开了ADC的新世界,全球药企对ADC药物研发争相布局。

9月27日,为进一步规范和指导抗体偶联药物的非临床研究与评价,提高企业研发效率,CDE正式发布并实施《抗体偶联药物非临床研究技术指导原则》,可见监管层对整个ADC药物领域研发的重视。

“抗体偶联药物非临床研究技术指导”来助力

在2022年7月之前,国内外尚无ADC药物的针对性指导原则,ADC药物的研发一般参考《抗肿瘤药物非临床评价》(ICHS9)、《生物制品的临床前安全性评价》(ICHS6)等相关指导原则。

本次正式发布的指导原则是在遵循ICHS6、ICHS9、ICHM3等相关指导原则的基础上,以为了合理开展ADC非临床研究提供帮助和指导,获取科学规范的试验数据支持开展后续临床试验和批准上市为目的,描述了ICHS6、ICHS9、ICHM3等原有指导原则未涵盖的特殊情况。

该指导原则指出了抗体偶联药物的四大非临床研究考量。

第一是药理学——非临床药理学研究是基于抗体偶联药物结构特征和产品技术特点来开展,除了药物的整体药理/药效作用外,还需要对其各个组成部分的药理作用进行研究:主要可以从ADC药物的亲和力研究、小分子杀伤机制研究等进行设计。

第二是安全药理学——在开始临床试验之前,通常应获得抗体偶联药物对重要系统功能(包括心血管系统、呼吸系统和中枢神经系统等)影响的信息。

第三是药代动力学——抗体偶联药物的偶联结构特性导致其体内过程多样,因此,生物分析方法具有一定的复杂性。在进行药代样品生物分析前,需要根据其组成、理化特性、体内代谢情况,以及对检测灵敏度和线性范围的要求等因素综合考量,选择和建立合适的检测方法,并完成相应的分析方法学验证。

第四是毒理学,在整个《抗体偶联药物非临床研究技术指导》所占篇幅比重最长,一般情况下,ADC作为一个整体进行研究,根据与靶点结合后反应的情况,也可能需要开展不同组分的单独毒性研究。本原则的毒理学涉及一般毒理学、遗传毒性、生殖毒性、致癌性、免疫原性/免疫毒性、光安全性、组织交叉反应、制剂安全性、毒代动力学等要素。

此外,本原则还针对在ADC研究中人体首次用药的起始剂量以及支持临床试验和上市的非临床考虑等作了相关阐述。

人体首次用药的起始剂量方面:将动物剂量与人体剂量进行等效剂量种属间换算,针对晚期肿瘤患者的抗体偶联药物,常用方法是基于啮齿类动物STD10,免疫激动特性的ADC,应基于最低预期生物效应水平(MABEL)估算起始剂量。

支持临床试验和上市的非临床研究方面:针对晚期肿瘤患者的抗体偶联药物,当早期临床试验方案为每3周或4周给药1次时,考虑到ADC的半衰期较长,非临床毒性研究应至少给药2次。

靶抗体特异性、连接子稳定性、荷载小分子等都可能影响ADC药物的安全性,即便是相同靶点或荷载小分子的ADC药物在研发过程中也应结合产品自身特点,其非临床研究应遵循创新药物研发的一般原则,合理进行探索和确证性研究。

国产ADC的战国时代来临

根据弗若斯特沙利文预测数据,ADC药物的全球市场规模自2017年的16亿美元快速增长至2021年的55亿美元,复合年增长率为35.9%,并预计于2021年至2030年将以31.2%的复合年增长率持续快速增长,2030年将达到638亿美元。截至目前,全球共有15款ADC药物上市,超过1200条药物在研管线,临床格局百花齐放。

回归国内市场,自国家药监局2020年1月批准首款ADC药物Kadcyla后,国内ADC药物市场开始增长,根据头豹研究院数据显示,ADC药物的市场规模预计在2024年有望达到74亿元,2030年预计市场规模可达到300亿元。

截至2023年10月,国内已上市7款ADC药物,除荣昌生物的维迪西妥单抗为首款国产ADC药物,其余6款均为进口产品。近年来,国家有意引导ADC药物行业持续健康发展,逐年出台规范性和支持性的行业政策,在国家政策和广阔市场前景的驱动下,国内企业已在这一领域做了大量布局。

从在研产品进程、企业相关产品的在研管线数量来看,国内进行相关ADC布局的企业超过100家,荣昌生物的在研管线数量居于中国ADC药企第一梯队,荣昌生物的维迪西托单抗已纳入医保范围;紧随其后的是科伦博泰、乐普生物、东曜药业、恒瑞医药等企业,ADC研发进度相对靠前。

从靶点看,全球已上市的15款ADC产品涉及11个靶点,国内上市的7款ADC产品,3个款以Her2为靶点,其余分别以CD22、CD30、CD79b、Trop2为靶点。在研方面,国内已有30多个不同靶点的ADC药物在研,布局数量最多涉及八个靶点,分别是HER2,CLDN18.2,TROP2,NECTIN-4,HER3,EGFR,FOLR1,c-MET,CD276。

在所有的ADC靶点中,HER2开发最成熟,竞争也最激烈,单靶向HER2ADC产品就占全部产品的三分之一。目前国内围绕HER2ADC开发的药物近30款,其中科伦药业Trastuzumabbotidotin(A166)已在BLA阶段,恒瑞医药瑞康曲妥珠单抗(SHR-A1811)、乐普生物Trastuzumabvedotin、复星医药/LegochembioFS-1502浙江医药/AmbrxlncARX789、石药集团DP-303c等多款药物已在Ⅲ期临床开发阶段,此外,根据安信证券统计,还有约20款药物处在Ⅰ、Ⅱ期临床。

目前HER2靶点竞争白热化,且前第一三共的DS-8201在HER2ADC药物领域屡次位列销售额榜首,在DS-8201的万丈光芒下,HER2ADC的在研企业想要超越DS-8201着实不容易,不少企业开始转战其他靶点,Trop-2、Claudin18.2在HER2靶点之外备受追捧。

默沙东、阿斯利康、吉利德等相继重金买入Trop2ADC,国内已获批上市的吉利德戈沙安组单抗就是出自Trop-2靶点,据不完全统计,国内有超过10款靶向Trop-2ADC药物在研,其中今年8月,科伦博泰的SKB264治疗TNBC的Ⅲ期临床试验达到主要终点,并计划提交NDA上市,预期2024年下半年获批,将有望成为国产首款TROP2ADC;阿斯利康/第一三共德达博安单抗(DS-1062)已在Ⅲ期临床开发阶段;恒瑞医药的SHR-A1921、东曜药业的SN38等进入处于Ⅱ期试验;此外还有多个产品正处于Ⅰ期试验阶段。

另外,目前全球范围内虽然没有Claudin18.2ADC药物上市,但是由于近年来,Claudin18.2在原发性胃癌、胰腺癌、肺癌等多种实体瘤中呈现高表达,Claudin18.2ADC不仅单药可带来较好的治疗效果,且具有探索联合用药的可能,未来的潜力毋庸置疑。目前有10余款Claudin18.2ADC进入临床阶段,最早进入临床的是乐普生物与康诺亚生物的CMG-901,与CMG-901一样处于临床I期的有:信达生物的IBI343、君实生物的JS107、科伦博泰的SKB-315、石药集团的SYSA1801等,而其中荣昌生物的RC118,礼新医药的LM302已率先进入临床II期。

除HER2、Trop-2、Claudin18.2三个热门靶点,HER3、EGFR、C-Met、FOLR1、Nectin-4、B7-H3、B7-H4、ROR1、GPRC5D、BCMA等靶点的布局企业都不在少数,有的企业在ADC领域不只针对一个靶点进行研发,而是多靶点发力,为在这片火热的ADC红海中抢滩成功使出浑身解数,例如恒瑞医药在HER3、TROP-2、CD79B、Claudin18.2等多个靶点上均有布局,还有荣昌生物、科伦博泰也是如此。

当下国内企业对于ADC药物研发热情十分高涨,临床管线百花齐放,火热程度不亚于PD-1单抗,随着研发的推进,当前部分ADC在研产品已进入临床后期,有望不久的将来迎来国产产品上市。

ADC火热背后的隐忧与新思路

在国内火热的ADC赛道背后,企业布局靶点过于集中以及药物毒性两个问题早已凸显。

首先,在竞争激烈的ADC领域,赛道日渐拥挤,靶点布局同质化问题严重,有超60%的企业集中于HER2、Trop-2、Claudin18.2三个靶点的开发,差异化优势或成破局关键,从新靶点、技术、适应症等不同维度进行差异化布局是提高企业竞争力的重要策略。

因此国内已经有不少药企开始进行全新靶点的研发,例如礼新医药的LM-305靶点为GPRC5D,是全球首个获批临床的GPRC5D靶向ADC药物,今年5月,阿斯利康便与礼新医药达成总价6亿美元的合作进行LM-305的开发。

其次,当一众玩家纷纷入场,市场对药物的安全性和疗效也提出了更高要求。

从药物研发的技术层面来看,当前ADC药物研发的难度在整个生物医药领域中都相对较高,ADC由抗体、连接物与小分子药物三部分构成,利用抗体的特异性,ADC将化疗毒素作为有效载荷在肿瘤组织定点释放,其选择的化疗药通常静脉毒性高,因此毒性也是ADC药物研发需要进一步克服的现实问题,一些明星药物和知名大药企也在毒性问题上“翻车”。

例如DS-8201的有效载荷DXd疗效出众,却也在临床试验中表现出喜树碱类药物的胃肠道毒性特征,除此之外,发表于ESMOOpen的一项研究也曾警示:尽管DS-8201带来了可观的生存获益,但会引起间质性肺病(ILD)或肺炎重大不良事件。

此外,全球首款ADC药物吉妥单抗就曾因为严重的毒副作用于2000年撤市,后于2017年才重新推向市场;2023年7月,阿斯利康和第一三共的靶向TROP2的ADC药物Dato-DXd(DS-1062)的一项三期临床试验结果显示,该药在无进展生存期上显示出具有统计学显著性和临床意义的改善,但同时在临床试验中,也出现了“5级毒性事件”,该药物只达到了一个临床终点。

目前ADC领域的研究焦点正在转向通过减轻ADC毒性来拓宽治疗窗口,从优化修饰ADC的连接链及有效载荷、修饰抗体、优化用药方案、采用有效载荷结合抗体反向靶向等几个方面改善药物毒性研究困境,提高ADC药物的安全性和有效性。

目前国内ADC药物的研发已进入高速快车道,虽然在临床研究中存在诸多挑战,但各个研发药企均在排除万难,创新突破;期待更多国产ADC药物的到来。